Открыть меню

6. ЛЕЧЕНИЕ

Ос­нов­ны­ми це­ля­ми ле­че­ния мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та яв­ля­ют­ся ин­дук­ция кли­ни­че­ской ре­мис­сии и улуч­ше­ние или нор­ма­ли­за­ция ка­че­ства жиз­ни па­ци­ен­та.

Сле­ду­ет иметь в ви­ду необ­хо­ди­мость обес­пе­че­ния дли­тель­ной ре­мис­сии у па­ци­ен­тов с ре­кур­рент­ным ха­рак­те­ром за­боле­ва­ния.
В це­лом сто­ит от­ме­тить, что у ча­сти па­ци­ен­тов с мик­ро­ско­пи­че­ским ко­ли­том воз­мож­на спон­тан­ная ре­мис­сия за­боле­ва­ния, осо­бен­но ха­рак­тер­ная для лим­фо­ци­тар­но­го ко­ли­та.

6.1. До­ка­зан­ные ме­то­ды ле­че­ния

В на­сто­я­щее вре­мя бу­де­со­нид яв­ля­ет­ся един­ствен­ным пре­па­ра­том с су­ще­ствен­ной до­ка­за­тель­ной ба­зой эф­фек­тив­но­сти как с це­лью ин­дук­ции, так и для под­дер­жа­ния ре­мис­сии кол­ла­ге­ноз­но­го и лим­фо­ци­тар­но­го ко­ли­та. Еще в кон­це 1990-х го­дов в пер­вых пи­лот­ных ис­сле­до­ва­ни­ях бы­ла до­ка­за­на эф­фек­тив­ность то­пи­че­ско­го глю­ко­кор­ти­ко­и­да бу­де­со­ни­да при ле­че­нии кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та [1, 2]. К на­сто­я­ще­му вре­ме­ни про­ве­де­но 7 ран­до­ми­зи­ро­ван­ных пла­це­бо кон­тро­ли­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ний [3–9] и несколь­ко ме­та-ана­ли­зов [10–13] эф­фек­тив­но­сти при­ме­не­ния бу­де­со­ни­да при ле­че­нии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та.

6.1.1. Кол­ла­ге­ноз­ный ко­лит

К на­сто­я­ще­му вре­ме­ни наи­бо­лее круп­ным про­спек­тив­ным меж­ду­на­род­ным ис­сле­до­ва­ни­ем эф­фек­тив­но­сти ин­дук­ции ре­мис­сии при кол­ла­ге­ноз­ном ко­ли­те яв­ля­ет­ся мно­го­цен­тро­вое ис­сле­до­ва­ние, про­ве­ден­ное Миль­ке с со­авт. [3]. В этой ра­бо­те при ана­ли­зе по­лу­чен­ных ре­зуль­та­тов бы­ла про­де­мон­стри­ро­ва­на боль­шая эф­фек­тив­ность бу­де­со­ни­да в ин­дук­ции кли­ни­че­ской ре­мис­сии ко­ли­та в срав­не­нии с пла­це­бо (рис. 6.1). У 61 % па­ци­ен­тов кли­ни­че­ская ре­мис­сия со­про­вож­да­лась нор­ма­ли­за­ци­ей ги­сто­ло­ги­че­ских при­зна­ков за­боле­ва­ния.

По­лу­чен­ные ре­зуль­та­ты со­от­вет­ству­ют ре­зуль­та­там двух дру­гих ис­сле­до­ва­ний, про­ве­ден­ных позд­нее в Бель­гии и Да­нии [4, 5]. На ос­но­ва­нии этих ис­сле­до­ва­ний при про­ве­де­нии Ко­хра­нов­ско­го ана­ли­за эф­фек­тив­но­сти ле­че­ния кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та бы­ло по­счи­та­но, что от­но­ше­ние шан­сов (ОШ) кли­ни­че­ско­го от­ве­та при при­ме­не­нии бу­де­со­ни­да рав­но 12,3 (95 % до­ве­ри­тель­ный ин­тер­вал 5,5–27,5; NNT — 2) [10]. По­лу­чен­ные ре­зуль­та­ты под­чер­ки­ва­ют вы­со­кую эф­фек­тив­ность бу­де­со­ни­да в ле­че­нии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та.
Впо­след­ствии был про­ве­ден post-hoc ана­лиз дан­ных, по­лу­чен­ных Миль­ке с со­авт., для опре­де­ле­ния сро­ков кли­ни­че­ско­го от­ве­та у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том на при­ме­не­ние бу­де­со­ни­да [14]. При ана­ли­зе всех па­ци­ен­тов с кли­ни­че­ской ре­мис­си­ей, ин­ду­ци­ро­ван­ной при­ме­не­ни­ем бу­де­со­ни­да (n=39), бы­ло от­ме­че­но, что у 59 % из них кли­ни­че­ская ре­мис­сия раз­ви­лась через 2 неде­ли те­ра­пии. Через 6 недель кли­ни­че­ская ре­мис­сия раз­ви­лась у 84,6 % па­ци­ен­тов. По­лу­чен­ные ре­зуль­та­ты до­ка­зы­ва­ют, что при­мер­но у двух тре­тей па­ци­ен­тов при при­ме­не­нии бу­де­со­ни­да кли­ни­че­ская ре­мис­сия раз­ви­ва­ет­ся быст­ро, а у 25 % сро­ки раз­ви­тия ре­мис­сии за­ви­сят от дли­тель­но­сти про­во­ди­мой те­ра­пии. В сво­ем ис­сле­до­ва­нии Ба­ерт с со­авт. [4] опре­де­ля­ли вре­мя от на­ча­ла при­ме­не­ния бу­де­со­ни­да до раз­ви­тия.

Что ка­са­ет­ся ча­сто­ты ре­ци­ди­вов по­сле сро­ков окон­ча­ния те­ра­пии (6–8 недель), то в по­пуля­ции, ис­сле­до­ван­ной Мель­ке с со­авт., ку­му­ля­тив­ная ча­сто­та ре­ци­ди­вов со­ста­ви­ла 61 %; в сред­нем вре­мя до раз­ви­тия ре­ци­ди­ва рав­ня­лось 10 неде­лям [15].

Сход­ная ча­сто­та ре­ци­ди­вов бы­ла по­лу­че­на и в ис­сле­до­ва­ни­ях Ба­ер­та с со­авт. [4] и Бон­де­рап с со­авт. [5].

В бо­лее позд­них ис­сле­до­ва­ни­ях бы­ло по­ка­за­но, что дли­тель­ная стра­те­гия те­ра­пии бу­де­со­ни­дом су­ще­ствен­но сни­жа­ет ча­сто­ту ре­ци­ди­вов. Мель­ке с со­авт. про­ве­ли мно­го­цен­тро­вое двой­ное сле­пое пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мое срав­ни­тель­ное ис­сле­до­ва­ние эф­фек­тив­но­сти бу­де­со­ни­да в до­зе 6 мг при дли­тель­ном при­ме­не­нии в те­че­ние 6 ме­ся­цев [6]. Все­го в ис­сле­до­ва­ние был вклю­чен 51 па­ци­ент.

Через 6 ме­ся­цев ча­сто­та ре­мис­сии при те­ра­пии бу­де­со­ни­дом со­ста­ви­ла 74 %, а в груп­пе при пла­це­бо — 35 %. Вто­рое, прак­ти­че­ски иден­тич­ное ис­сле­до­ва­ние про­ве­ли Бон­де­рап с со­авт. в Да­нии и по­лу­чи­ли эк­ви­ва­лент­ные ре­зуль­та­ты [7].
Срав­ни­тель­ный post-hoc ана­лиз этих двух ис­сле­до­ва­ний по­ка­зы­ва­ет, что еже­днев­ный при­ем бу­де­со­ни­да в до­зе 6 мг при­во­дит к зна­чи­тель­но­му удли­не­нию вре­ме­ни до ре­ци­ди­ва (146 по срав­не­нию с 51 днем) (рис. 6.2) [16].

До сих пор чет­ко не уста­нов­ле­ны фак­то­ры рис­ка раз­ви­тия ре­ци­ди­ва кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та. В муль­ти­ва­ри­ант­ном post-hoc ана­ли­зе ран­до­ми­зи­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ний, про­ве­ден­ных в Гер­ма­нии и Да­нии [3, 5–7], бы­ло по­ка­за­но, что с риском раз­ви­тия ре­ци­ди­ва свя­за­ны: дли­тель­ность ана­мне­за диа­реи (ОШ 3,56), ча­сто­та де­фе­ка­ций (ОШ 2,49) и тол­щи­на от­ло­же­ний кол­ла­ге­на пе­ред на­ча­лом те­ра­пии (ОШ 2,67) [16].

6.1.2. Лим­фо­ци­тар­ный ко­лит

Учи­ты­вая вы­со­кую эф­фек­тив­ность бу­де­со­ни­да при ле­че­нии кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та, в 2009 го­ду Мель­ке с со­авт. [8] про­ве­ли оцен­ку эф­фек­тив­но­сти и без­опас­но­сти бу­де­со­ни­да при ле­че­нии па­ци­ен­тов с лим­фо­ци­тар­ным ко­ли­том в рам­ках ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го двой­но­го сле­по­го пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мо­го ис­сле­до­ва­ния. Со­глас­но ре­зуль­та­там этой ра­бо­ты ча­сто­та ин­дук­ции кли­ни­че­ской ре­мис­сии при при­ме­не­нии бу­де­со­ни­да в те­че­ние 6 недель со­ста­ви­ла 81 %, а в груп­пе пла­це­бо — 49 % (рис. 6.3).

Ку­му­ля­тив­ная ча­сто­та раз­ви­тия ре­ци­ди­вов у па­ци­ен­тов с лим­фо­ци­тар­ным ко­ли­том в те­че­ние 8 недель по­сле окон­ча­ния при­е­ма бу­де­со­ни­да со­ста­ви­ла 43 %. Ре­зуль­та­ты этой ра­бо­ты бы­ли поз­же под­твер­жде­ны в пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мом ис­сле­до­ва­нии в США [9] и в ме­та-ана­ли­зе, обоб­щив­шем эти ра­бо­ты [13].

Тем не ме­нее, несмот­ря на хо­ро­ший про­филь без­опас­но­сти бу­де­со­ни­да, це­ле­со­об­раз­но при­ме­не­ние пре­па­ра­тов каль­ция и ви­та­ми­на D при на­зна­че­нии дли­тель­ных кур­сов те­ра­пии.

 

6.2. Эм­пи­ри­че­ские под­хо­ды к ле­че­нию

Ра­нее по­ми­мо бу­де­со­ни­да для ле­че­ния па­ци­ен­тов с мик­ро­ско­пи­че­ским ко­ли­том в кли­ни­че­ской прак­ти­ке эм­пи­ри­че­ски при­ме­ня­ли ши­ро­кий спектр ле­кар­ствен­ных средств, часть из ко­то­рых до сих пор ис­поль­зу­ет­ся ин­тер­ни­ста­ми (табл. 6.1). Тем не ме­нее на се­го­дняш­ний день ме­сто этих пре­па­ра­тов в те­ра­пии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та оце­ни­ва­ет­ся неод­но­знач­но, вви­ду от­сут­ствия су­ще­ствен­ной до­ка­за­тель­ной ба­зы, ос­но­ван­ной на ре­зуль­та­тах ран­до­ми­зи­ро­ван­ных пла­це­бо­кон­тро­ли­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ний.

Таб­ли­ца 6.1
Ос­нов­ные эм­пи­ри­че­ские спо­со­бы, при­ме­ня­е­мые для ле­че­ния кол­ла­ге­ноз­но­го
и лим­фо­ци­тар­но­го ко­ли­та

Ан­ти­диа­рей­ные пре­па­ра­ты, в част­но­сти ло­пе­ра­мид, ча­сто ис­поль­зу­ют­ся при симп­то­ма­ти­че­ском ле­че­нии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та. В ре­тро­спек­тив­ных ис­сле­до­ва­ни­ях бы­ла по­ка­за­на эф­фек­тив­ность ло­пе­ра­ми­да в до­зи­ров­ке от 2 до 16 мг в сут­ки, од­на­ко стой­кая кли­ни­че­ская ре­мис­сия при его при­ме­не­нии раз­ви­ва­ет­ся ред­ко [17, 18].

Пре­па­ра­ты 5-ами­но­са­ли­ци­ло­вой кис­ло­ты (5-АСК), та­кие как ме­са­ла­зин, ока­зы­ва­ют мест­ное про­ти­во­вос­па­ли­тель­ное дей­ствие, обу­слов­лен­ное ин­ги­би­ро­ва­ни­ем син­те­за лей­ко­т­ри­е­нов и ней­тра­ли­за­ци­ей сво­бод­ных ра­ди­ка­лов, ин­ду­ци­ру­ю­щих уси­ле­ние вос­па­ли­тель­но­го про­цес­са в сли­зи­стой обо­лоч­ке тол­стой киш­ки. В ран­до­ми­зи­ро­ван­ном ис­сле­до­ва­нии с при­ме­не­ни­ем ма­са­ла­зи­на (800 мг 3 ра­за в сут­ки) и его со­че­та­ни­ем с хо­ле­сти­ра­ми­ном (4 г в сут­ки) в те­че­ние 6 ме­ся­цев ин­дук­ция ре­мис­сии бы­ла до­стиг­ну­та в бо­лее чем 80 % слу­ча­ев кол­ла­ге­ноз­но­го или лим­фо­ци­тар­но­го ко­ли­та, с боль­шей эф­фек­тив­но­стью в груп­пе ме­са­ла­зи­на с хо­ле­сти­ра­ми­ном [19]. Од­на­ко слож­но дать оцен­ку ре­зуль­та­там это­го ис­сле­до­ва­ния вви­ду от­сут­ствия в нем пла­це­бо-кон­тро­ля. От­дель­но сто­ит от­ме­тить ре­зуль­та­ты недав­но за­вер­шен­но­го муль­ти­цен­тро­во­го двой­но­го сле­по­го пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мо­го ис­сле­до­ва­ния, в ко­то­ром срав­ни­ва­лась эф­фек­тив­ность ме­са­ла­зи­на (3 г в сут­ки), бу­де­со­ни­да (9 мг в сут­ки) и пла­це­бо при те­ра­пии кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та в те­че­ние 8 недель. Ин­дук­ция ре­мис­сии при те­ра­пии бу­де­со­ни­дом бы­ла до­стиг­ну­та у 80 % па­ци­ен­тов и лишь у 44 % и 37,8 % боль­ных в груп­пах ме­са­ла­зи­на и пла­це­бо со­от­вет­ствен­но [20]. Та­ким об­ра­зом, це­ле­со­об­раз­ность при­ме­не­ния пре­па­ра­тов 5-АСК в рам­ках те­ра­пии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та ста­вит­ся под со­мне­ние.

Пер­спек­ти­вы при­ме­не­ния си­стем­ных глю­ко­кор­ти­ко­и­дов (пред­ни­зо­лон) в те­ра­пии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та в на­сто­я­щее вре­мя не рас­смат­ри­ва­ют­ся. В един­ствен­ном пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мом ис­сле­до­ва­нии бы­ло до­ка­за­но от­сут­ствие эф­фек­тив­но­сти пред­ни­зо­ло­на (40 мг в сут­ки) в те­че­ние 2 недель при те­ра­пии кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та [21].

В неболь­шом пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мом ис­сле­до­ва­нии бы­ла до­ка­за­на эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния вис­му­та суб­са­ли­ци­ла­та при те­ра­пии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та [22]. Од­на­ко вви­ду неболь­шой вы­бор­ки па­ци­ен­тов и непол­но­го опуб­ли­ко­ва­ния ре­зуль­та­тов ис­сле­до­ва­ния оце­нить пер­спек­ти­вы это­го пре­па­ра­та не пред­став­ля­ет­ся воз­мож­ным. По­ми­мо это­го во мно­гих ев­ро­пей­ских стра­нах при­ме­не­ние со­еди­не­ний вис­му­та за­пре­ще­но в свя­зи с его ток­сич­но­стью.

При­ме­не­ние про­био­ти­ков на ос­но­ве Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animalis subspp. lactis BB12 (AB-Cap-10) в те­че­ние 12 недель в рам­ках ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го двой­но­го сле­по­го ис­сле­до­ва­ния не вы­яви­ло до­сто­вер­ных раз­ли­чий в их эф­фек­тив­но­сти по срав­не­нию с пла­це­бо [23]. Эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния про­био­ти­ка на ос­но­ве непа­то­ген­но­го штам­ма E. coli Nissle 1917 у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том бы­ла про­де­мон­стри­ро­ва­на в неболь­шом пи­лот­ном ис­сле­до­ва­нии с уча­сти­ем 14 па­ци­ен­тов [24]. По­сле пе­ри­о­да ле­че­ния, со­ста­вив­ше­го 4–18 недель, у 9 па­ци­ен­тов (64 %) на­блю­дал­ся по­ло­жи­тель­ный кли­ни­че­ский от­вет, еже­днев­ная ча­сто­та де­фе­ка­ции ста­ти­сти­че­ски до­сто­вер­но сни­зи­лась с 7,6 до 3,7. Тем не ме­нее ран­до­ми­зи­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ний с при­ме­не­ни­ем это­го про­био­ти­ка в на­сто­я­щее вре­мя нет.

Эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния экс­трак­та Boswellia serrata у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том при до­сти­же­нии ре­мис­сии лишь немно­го пре­вы­ша­ла эф­фект пла­це­бо (44 % про­тив 27 %) [25].

В неболь­ших се­ри­ях слу­ча­ев бы­ла по­ка­за­на эф­фек­тив­ность им­му­но­су­прес­со­ров, та­ких как аза­тио­прин, ме­то­т­рек­сат и 6-мер­кап­то­пу­рин, у па­ци­ен­тов со сте­ро­ид-ре­зи­стент­ным или сте­ро­ид-за­ви­си­мым кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том [26, 27]. Эк­ви­ва­лент­ные ре­зуль­та­ты бы­ли про­де­мон­стри­ро­ва­ны при при­ме­не­нии ин­флик­си­ма­ба и ада­ли­му­ма­ба у ре­зи­стент­ных к дру­гим ме­то­дам ле­че­ния па­ци­ен­тов с мик­ро­ско­пи­че­ским ко­ли­том [28, 29]. Та­ким об­ра­зом, пред­став­ля­ет­ся, что, несмот­ря на то, что эф­фек­тив­ность этих пре­па­ра­тов не под­твер­жде­на в кон­тро­ли­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ни­ях, их це­ле­со­об­раз­но рас­смат­ри­вать при ле­че­нии тя­же­лых сте­ро­ид-ре­зи­стент­ных форм мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та.

В ли­те­ра­ту­ре опи­са­ны несколь­ко слу­ча­ев успеш­ной кол­эк­то­мии или иле­осто­мии у па­ци­ен­тов с мик­ро­ско­пи­че­ским ко­ли­том, не от­ве­ча­ю­щих на фар­ма­ко­те­ра­пию [30, 31]. Од­на­ко на се­го­дняш­ний мо­мент пред­став­ля­ет­ся, что дан­ные ме­то­ды ле­че­ния мо­гут рас­смат­ри­вать­ся толь­ко как «ле­че­ние от­ча­я­ния» при ре­зи­стент­ной ко всем ти­пам фар­ма­ко­те­ра­пии фор­ме мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та.
Та­ким об­ра­зом, на ос­но­ва­нии до­ступ­ных к на­сто­я­ще­му вре­ме­ни ли­те­ра­тур­ных дан­ных мож­но сде­лать вы­вод, что бу­де­со­нид яв­ля­ет­ся един­ствен­ным ле­кар­ствен­ным сред­ством, пред­на­зна­чен­ным для ле­че­ния кол­ла­ге­ноз­но­го и лим­фо­ци­тар­но­го ко­ли­та, чья вы­со­кая эф­фек­тив­ность и без­опас­ность неод­но­крат­но до­ка­за­на в ран­до­ми­зи­ро­ван­ных кон­тро­ли­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ни­ях. При­ме­не­ние бу­де­со­ни­да как пре­па­ра­та вы­бо­ра для ин­дук­ции и под­дер­жа­ния ре­мис­сии при ле­че­нии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та пред­ло­же­но ре­ко­мен­да­ци­я­ми Ев­ро­пей­ской груп­пы по изу­че­нию мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та (European Microscopic Colitis Group; EMCG) [32]. В слу­чае непе­ре­но­си­мо­сти бу­де­со­ни­да или при от­сут­ствии те­ра­пев­ти­че­ско­го от­ве­та на его при­ме­не­ние в кли­ни­че­ской прак­ти­ке сле­ду­ет при­ме­нять эм­пи­ри­че­ски вы­ра­бо­тан­ные аль­тер­на­тив­ные ме­то­ды ле­че­ния (рис. 6.4).

<< 5. ДИАГНОСТИКА | 7. ЛИТЕРАТУРА >>

Скачать книгу могут только зарегистрированные пользователи. Войти login.

 

© 2021 Гастрошколы · Копирование материалов сайта без разрешения запрещено · Политика конфиденциальности
Дизайн и поддержка: GoodwinPress.ru