Открыть меню

3. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этио­ло­гия и па­то­ге­нез мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та до кон­ца не изу­че­ны. В ли­те­ра­ту­ре об­суж­да­ют­ся раз­лич­ные ка­у­за­тив­ные фак­то­ры и па­то­фи­зио­ло­ги­че­ские ме­ха­низ­мы, по­тен­ци­аль­но ас­со­ци­и­ро­ван­ные с раз­ви­ти­ем мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та, сре­ди ко­то­рых:

  • ин­фек­ци­он­ные и им­му­но­ло­ги­че­ские ме­ха­низ­мы
  • маль­аб­сорб­ция желч­ных кис­лот
  • ле­кар­ствен­ное воз­дей­ствие
  • ку­ре­ние
  • ге­не­ти­че­ская пред­рас­по­ло­жен­ность
  • на­ру­ше­ния ме­та­бо­лиз­ма кол­ла­ге­на.

Ве­ро­ят­нее все­го в раз­ви­тии мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та име­ет ме­сто со­че­та­ние сра­зу несколь­ких неза­ви­си­мых фак­то­ров, опре­де­ля­ю­щих мно­го­ген­ную этио­па­то­ге­не­ти­че­скую мо­дель дан­но­го за­боле­ва­ния (рис. 3.1).

3.1. Ин­фек­ци­он­ные и им­му­но­ло­ги­че­ские ме­ха­низ­мы

Мно­гие ис­сле­до­ва­те­ли свя­зы­ва­ют раз­ви­тие мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та с па­то­ло­ги­че­ским им­мун­ным от­ве­том на неиз­вест­ные до на­сто­я­ще­го вре­ме­ни лю­ми­наль­ные ан­ти­ге­ны. Пред­по­ло­жи­тель­но ауто­им­мун­ный ме­ха­низм мо­жет ин­ду­ци­ро­вать хро­ни­че­ский вос­па­ли­тель­ный от­вет в сли­зи­стой тол­стой киш­ки с уве­ли­че­ни­ем со­дер­жа­ния ин­тра­эпи­те­ли­аль­ных лим­фо­ци­тов. Дей­стви­тель­но, связь мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та с дру­ги­ми ауто­им­мун­ны­ми за­боле­ва­ни­я­ми (ауто­им­мун­ный ти­рео­и­дит, глю­те­но­вая эн­те­ро­па­тия, рев­ма­то­ид­ный арт­рит и пр.), хо­ро­ший те­ра­пев­ти­че­ский от­вет на при­ме­не­ние глю­ко­кор­ти­ко­и­дов и неред­кое спон­тан­ное раз­ре­ше­ние симп­то­мов го­во­рят в поль­зу ауто­им­мун­но­го ком­по­нен­та [1].

В от­дель­ных слу­ча­ях по­ка­за­но до­сти­же­ние те­ра­пев­ти­че­ско­го эф­фек­та при при­ме­не­нии ан­ти­био­ти­ков (на­при­мер, мет­ро­ни­да­зо­ла) [2–4], что го­во­рит о воз­мож­ной бак­те­ри­аль­ной при­ро­де за­боле­ва­ния. В на­сто­я­щее вре­мя наи­бо­лее ак­тив­но об­суж­да­ет­ся воз­мож­ная роль иер­си­ни­оз­ной ин­фек­ции в ге­не­зе мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та. В од­ном ис­сле­до­ва­нии бы­ло по­ка­за­но, что у 3 из 6 па­ци­ен­тов до ве­ри­фи­ка­ции ди­а­гно­за кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та ди­а­гно­сти­ро­ва­лась иер­си­ни­оз­ная ин­фек­ция (вы­зван­ная Yersinia enterocolitica), под­твер­жден­ная ре­зуль­та­та­ми куль­ту­раль­но­го и се­ро­ло­ги­че­ско­го ана­ли­за ка­ла [5]. В дру­гом ис­сле­до­ва­нии у 28 % па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том был вы­яв­лен по­ло­жи­тель­ный титр ан­ти­тел к Yersinia, на­мно­го пре­вы­ша­ю­щий ре­зуль­та­ты кон­троль­ной груп­пы (6 %) [6]. Бо­лее то­го, у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным и лим­фо­ци­тар­ным ко­ли­том ан­ти­те­ла IgG к иер­си­ни­оз­но­му бел­ку YopH об­на­ру­жи­ва­ют­ся ча­ще, чем в кон­тро­ле [7]. В со­во­куп­но­сти эти дан­ные мо­гут сви­де­тель­ство­вать о воз­мож­ной ро­ли иер­си­ни­оз­ной ин­фек­ции 18 19 в па­то­ге­не­зе мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та, хо­тя в недав­нем ис­сле­до­ва­нии в США, по­доб­ных опи­сан­ным вы­ше, за­ко­но­мер­но­стей най­де­но не бы­ло [8].

3.2. Маль­аб­сорб­ция желч­ных кис­лот

В неко­то­рых ис­сле­до­ва­ни­ях де­мон­стри­ру­ет­ся по­тен­ци­аль­ная роль маль­аб­сорб­ции желч­ных кис­лот в па­то­ге­не­зе мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та. Так, при про­ве­де­нии те­ста аб­сорб­ции (SeHCAT-тест) бы­ла вы­яв­ле­на маль­аб­сорб­ция желч­ных кис­лот у па­ци­ен­тов с мик­ро­ско­пи­че­ским ко­ли­том [9, 10]. Эти­ми же ав­то­ра­ми бы­ло по­ка­за­но, что при­ме­не­ние се­к­ве­стран­та желч­ных кис­лот — хо­ле­сти­ра­ми­на ока­зы­ва­ет по­ло­жи­тель­ный эф­фект на кли­ни­че­ское те­че­ние за­боле­ва­ния. Тем не ме­нее кон­тро­ли­ру­е­мые ис­сле­до­ва­ния в этой об­ла­сти не про­во­ди­лись.

3.3. При­ем ле­кар­ствен­ных пре­па­ра­тов

При­ме­не­ние несте­ро­ид­ных про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных пре­па­ра­тов (НПВП) мо­жет иг­рать роль в па­то­ге­не­зе кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та. Ри­делл с со­авт. [11] по­ка­за­ли, что в срав­не­нии с груп­пой кон­тро­ля боль­шая часть па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том при­ни­ма­ли НПВП. Кро­ме то­го, в неболь­ших се­ри­ях слу­ча­ев бы­ла про­де­мон­стри­ро­ва­на связь меж­ду за­боле­ва­е­мо­стью мик­ро­ско­пи­че­ским ко­ли­том и при­ме­не­ни­ем дру­гих пре­па­ра­тов, на­при­мер ти­кло­пи­ди­на [12], лан­со­пра­зо­ла [13, 14], ста­ти­нов [15], бло­ка­то­ров ги­ста­ми­но­вых H2 ре­цеп­то­ров [16, 17] и кар­ба­ма­зе­пи­на [18]. В од­ном из по­след­них слу­чай-кон­троль ис­сле­до­ва­ний, по­ми­мо при­е­ма НПВП, раз­ви­тие мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та бы­ло так­же ас­со­ци­и­ро­ва­но с при­е­мом ин­ги­би­то­ров об­рат­но­го за­хва­та се­ро­то­ни­на и -бло­ка­то­ров [17].

3.4. Ку­ре­ние

Сре­ди дру­гих фак­то­ров, по­тен­ци­аль­но участ­ву­ю­щих в ге­не­зе мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та, об­суж­да­ет­ся роль ку­ре­ния. В од­ном из по­след­них ис­сле­до­ва­ний ди­зай­на слу­чай-кон­троль (116 па­ци­ен­тов с ги­сто­ло­ги­че­ски ве­ри­фи­ци­ро­ван­ным кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том) в груп­пе с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том бы­ло 37 % ку­риль­щи­ков, а в кон­троль­ной груп­пе — 17 % (p<0,001, от­но­ше­ние шан­сов (ОШ) 2,95; 95 % до­ве­ри­тель­ный ин­тер­вал 1,3–2,4). Риск за­боле­ва­е­мо­сти был зна­чи­тель­но вы­ше у па­ци­ен­тов от 16 до 44 лет (ОШ 16,54), в этой воз­раст­ной груп­пе до­ля ку­риль­щи­ков сре­ди па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том со­ста­ви­ла 75 %, а в груп­пе срав­не­ния — 15 %. Тем не ме­нее ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мая связь меж­ду ак­тив­но­стью за­боле­ва­ния и ку­ре­ни­ем вы­яв­ле­на не бы­ла [19]. Недав­но за­вер­шен­ное круп­ное про­спек­тив­ное ис­сле­до­ва­ние ти­па «слу­чай-кон­троль» так­же вы­яви­ло, что ку­ре­ние яв­ля­ет­ся неза­ви­си­мым фак­то­ром рис­ка раз­ви­тия кол­ла­ге­ноз­но­го (ОШ 2,4) и лим­фо­ци­тар­но­го ко­ли­та (ОШ 3,8) [20].

3.5. Ге­не­ти­че­ская пред­рас­по­ло­жен­ность

Ли­те­ра­тур­ные дан­ные о ге­не­ти­че­ской пред­рас­по­ло­жен­но­сти к мик­ро­ско­пи­че­ско­му ко­ли­ту весь­ма про­ти­во­ре­чи­вы. Джи­ар­дел­ло с со­авт. [21] по­ка­за­ли, что за­боле­ва­е­мость лим­фо­ци­тар­ным ко­ли­том вы­ше у па­ци­ен­тов с HLA-A1 и HLADRW53 ге­но­ти­па­ми, а за­боле­ва­е­мость кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том ни­же у па­ци­ен­тов с HLA-DQ2 ге­но­ти­пом.
Ги­сто­ло­ги­че­ская кар­ти­на кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та с вы­ра­жен­ным вос­па­ле­ни­ем крипт и ме­та­пла­зи­ей кле­ток Па­не­та, а так­же с по­вы­шен­ным со­дер­жа­ни­ем ин­тра­эпи­те­ли­аль­ных лим­фо­ци­тов в сли­зи­стой тер­ми­наль­ных от­де­лов под­вздош­ной киш­ки по­хо­жа на бо­лезнь Кро­на [22]. В этой свя­зи бы­ли пред­при­ня­ты по­пыт­ки изу­чить роль му­та­ций ге­на NOD2/CARD-15 (пер­вая ге­не­ти­че­ская ва­ри­а­ция, ас­со­ци­и­ро­ван­ная с бо­лез­нью Кро­на) у па­ци­ен­тов с мик­ро­ско­пи­че­ским ко­ли­том. Од­на­ко в од­ном из круп­ных ис­сле­до­ва­ний (75 па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том и 250 лиц груп­пы кон­тро­ля) не бы­ло вы­яв­ле­но раз­ли­чий в ча­сто­те встре­ча­е­мо­сти ос­нов­ных по­ли­мор­физ­мов ге­на NOD2/CARD-15 у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том и груп­пы кон­тро­ля [23].

3.6. На­ру­ше­ния ме­та­бо­лиз­ма кол­ла­ге­на

При­чи­на воз­ник­но­ве­ния от­ло­же­ний кол­ла­ге­на при кол­ла­ге­ноз­ном ко­ли­те до сих пор окон­ча­тель­но не опре­де­ле­на. Еще в 1980-х го­дах бы­ло вы­ска­за­но пред­по­ло­же­ние, что кол­ла­ге­ноз­ный ко­лит свя­зан с аль­те­ра­ци­ей син­те­за кол­ла­ге­на. При про­ве­де­нии им­му­но­ги­сто­хи­ми­че­ско­го ана­ли­за бы­ло уста­нов­ле­но, что суб­эпи­те­ли­аль­ные слои со­сто­ят из кол­ла­ге­на I и III ти­пов [24–27]. Тем не ме­нее в по­сле­ду­ю­щем ис­сле­до­ва­нии, про­ве­ден­ном Эй­г­не­ром с со­авт. [28], бы­ло по­ка­за­но, что ко­ли­че­ство кол­ла­ге­на I и III ти­пов при кол­ла­ге­ноз­ном ко­ли­те и в груп­пе кон­тро­ля не от­ли­ча­ет­ся. Поз­же впер­вые бы­ло про­де­мон­стри­ро­ва­но по­вы­шен­ное на­коп­ле­ние кол­ла­ге­на IV ти­па и те­нас­ци­на (гли­ко­про­те­и­на, яв­ля­ю­ще­го­ся про­дук­том мио­фиб­роб­ла­стов) в суб­эпи­те­ли­аль­ном мат­рик­се [29]. Так как кол­ла­ген IV ти­па и те­нас­цин яв­ля­ют­ся обыч­ны­ми ком­по­нен­та­ми экс­тра­цел­лю­ляр­но­го мат­рик­са, а кон­цен­тра­ция м-РНК кол­ла­ге­на IV ти­па не бы­ла по­вы­ше­на, то ве­ро­ят­но, что при кол­ла­ге­ноз­ном ко­ли­те про­цес­сы син­те­за кол­ла­ге­на не на­ру­ше­ны, а име­ет ме­сто сни­же­ние ин­тен­сив­но­сти его де­гра­да­ции [28].
Мат­рикс­ные ме­тал­ло­про­те­и­на­зы (ММП), тка­не­вые ин­ги­би­то­ры ме­тал­ло­про­те­и­наз (ТИМП) и фак­тор ро­ста эн­до­те­лия со­су­дов (VEGF) иг­ра­ют важ­ную роль в ме­ха­низ­мах ре­мо­де­ли­ро­ва­ния экс­тра­цел­лю­ляр­но­го мат­рик­са. В ис­сле­до­ва­нии Гри­га с со­авт. [30] бы­ло по­ка­за­но, что экс­прес­сия VEGF у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том по срав­не­нию со здо­ро­вы­ми ли­ца­ми зна­чи­тель­но по­вы­ше­на. По­доб­ные ре­зуль­та­ты бы­ли про­де­мон­стри­ро­ва­ны в ис­сле­до­ва­нии Та­ха с со­авт. [27]. По­ми­мо это­го в под­твер­жде­ние ги­по­те­зы мест­но­го угне­те­ния де­гра­да­ции кол­ла­ге­на бы­ло 20 21 по­ка­за­но, что у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том сни­же­на экс­прес­сия и ак­тив­ность ММП 1-го ти­па, а так­же по­вы­ше­на ак­тив­ность ТИМП [29].

Тем не ме­нее до сих пор де­таль­но не изу­че­но воз­мож­ное уча­стие ге­не­ти­че­ских по­ли­мор­физ­мов в ре­а­ли­за­ции вы­ше­ука­зан­ных ме­ха­низ­мов. С уче­том по­лу­чен­ных ра­нее ре­зуль­та­тов Мэ­диш с со­авт. [31] изу­ча­ли роль ге­не­ти­че­ских по­ли­мор­физ­мов от­дель­ных ММП в раз­ви­тии кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та. В ра­бо­те ав­то­ры ана­ли­зи­ро­ва­ли по­ли­мор­физ­мы ге­нов, ко­ди­ру­ю­щих ММП 1-го, 7-го и 9-го ти­па (MMP1, MMP7, MMP9), вви­ду их клю­че­вой ро­ли в ме­та­бо­лиз­ме кол­ла­ге­на. Дан­ные ММП участ­ву­ют в де­гра­да­ции кол­ла­ге­на I и III ти­па, а суб­стра­том ММП 7 слу­жит кол­ла­ген IV ти­па. ММП 9 сек­ре­ти­ру­ет­ся в фор­ме про-ММП 9 в ком­плек­се с ТИМП 1. Та­ким об­ра­зом, ММП 9 ха­рак­те­ри­зу­ет­ся вы­со­кой аф­фин­но­стью к ТИМП 1, ко­то­рый об­ла­да­ет ин­ги­би­ру­ю­щим дей­стви­ем на все ММП [24]. В ра­бо­те вы­ше­упо­мя­ну­тых ав­то­ров у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том ча­сто­та ге­но­ти­па G/G в 6-й эк­зоне ге­на MMП9 со­ста­ви­ла 24 %, а у здо­ро­вых лиц — 14,3 %. На­про­тив, ча­сто­та по­ли­мор­физ­мов ге­нов MMП1 и MMП7 у па­ци­ен­тов с кол­ла­ге­ноз­ным ко­ли­том и у здо­ро­вых лиц не от­ли­ча­лась [31]. По­лу­чен­ные ре­зуль­та­ты до­ка­зы­ва­ют пред­по­ло­же­ние о том, что па­то­ло­ги­че­ское на­коп­ле­ние кол­ла­ге­на в боль­шей сте­пе­ни свя­за­но со сни­же­ни­ем ин­тен­сив­но­сти его де­гра­да­ции. Тем не ме­нее пред­став­ля­ет­ся, что по­ли­мор­физм ге­на MMП9 — это лишь од­на часть ком­плекс­но­го па­то­ге­не­ти­че­ско­го ме­ха­низ­ма раз­ви­тия кол­ла­ге­ноз­но­го ко­ли­та, тре­бу­ю­ще­го даль­ней­ших ис­сле­до­ва­ний.

3.7. Па­то­ге­нез диа­реи

Несмот­ря на то что этио­ло­гия мик­ро­ско­пи­че­ско­го ко­ли­та до сих пор оста­ет­ся неиз­вест­ной, па­то­фи­зио­ло­ги­че­ские ос­но­вы его до­ми­ни­ру­ю­ще­го симп­то­ма — диа­реи к на­сто­я­ще­му вре­ме­ни хо­ро­шо изу­че­ны. В ре­зуль­та­те уве­ли­че­ния тол­щи­ны кол­ла­ге­но­вой про­слой­ки про­ис­хо­дит на­ру­ше­ние ме­ха­низ­мов ион­но­го транс­пор­та и сни­жа­ет­ся аб­сорб­ция Na+ и Cl-. По­ми­мо это­го важ­ную роль в воз­ник­но­ве­нии диа­реи иг­ра­ет по­вы­шен­ное вы­мы­ва­ние ионов Cl-, вви­ду на­ру­шен­ной функ­ции плот­ных кон­так­тов эпи­те­лио­ци­тов [32].

<< 2. ПАТОМОРФОЛОГИЯ4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ >>

Скачать книгу могут только зарегистрированные пользователи. Войти login.

 

 

© 2021 Гастрошколы · Копирование материалов сайта без разрешения запрещено · Политика конфиденциальности
Дизайн и поддержка: GoodwinPress.ru