6. ЛЕЧЕНИЕ
Основными целями лечения микроскопического колита являются индукция клинической ремиссии и улучшение или нормализация качества жизни пациента.
Следует иметь в виду необходимость обеспечения длительной ремиссии у пациентов с рекуррентным характером заболевания.
В целом стоит отметить, что у части пациентов с микроскопическим колитом возможна спонтанная ремиссия заболевания, особенно характерная для лимфоцитарного колита.
6.1. Доказанные методы лечения
В настоящее время будесонид является единственным препаратом с существенной доказательной базой эффективности как с целью индукции, так и для поддержания ремиссии коллагенозного и лимфоцитарного колита. Еще в конце 1990-х годов в первых пилотных исследованиях была доказана эффективность топического глюкокортикоида будесонида при лечении коллагенозного колита [1, 2]. К настоящему времени проведено 7 рандомизированных плацебо контролируемых исследований [3–9] и несколько мета-анализов [10–13] эффективности применения будесонида при лечении микроскопического колита.
6.1.1. Коллагенозный колит
К настоящему времени наиболее крупным проспективным международным исследованием эффективности индукции ремиссии при коллагенозном колите является многоцентровое исследование, проведенное Мильке с соавт. [3]. В этой работе при анализе полученных результатов была продемонстрирована большая эффективность будесонида в индукции клинической ремиссии колита в сравнении с плацебо (рис. 6.1). У 61 % пациентов клиническая ремиссия сопровождалась нормализацией гистологических признаков заболевания.
Полученные результаты соответствуют результатам двух других исследований, проведенных позднее в Бельгии и Дании [4, 5]. На основании этих исследований при проведении Кохрановского анализа эффективности лечения коллагенозного колита было посчитано, что отношение шансов (ОШ) клинического ответа при применении будесонида равно 12,3 (95 % доверительный интервал 5,5–27,5; NNT — 2) [10]. Полученные результаты подчеркивают высокую эффективность будесонида в лечении микроскопического колита.
Впоследствии был проведен post-hoc анализ данных, полученных Мильке с соавт., для определения сроков клинического ответа у пациентов с коллагенозным колитом на применение будесонида [14]. При анализе всех пациентов с клинической ремиссией, индуцированной применением будесонида (n=39), было отмечено, что у 59 % из них клиническая ремиссия развилась через 2 недели терапии. Через 6 недель клиническая ремиссия развилась у 84,6 % пациентов. Полученные результаты доказывают, что примерно у двух третей пациентов при применении будесонида клиническая ремиссия развивается быстро, а у 25 % сроки развития ремиссии зависят от длительности проводимой терапии. В своем исследовании Баерт с соавт. [4] определяли время от начала применения будесонида до развития.
Что касается частоты рецидивов после сроков окончания терапии (6–8 недель), то в популяции, исследованной Мельке с соавт., кумулятивная частота рецидивов составила 61 %; в среднем время до развития рецидива равнялось 10 неделям [15].
Сходная частота рецидивов была получена и в исследованиях Баерта с соавт. [4] и Бондерап с соавт. [5].
В более поздних исследованиях было показано, что длительная стратегия терапии будесонидом существенно снижает частоту рецидивов. Мельке с соавт. провели многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование эффективности будесонида в дозе 6 мг при длительном применении в течение 6 месяцев [6]. Всего в исследование был включен 51 пациент.
Через 6 месяцев частота ремиссии при терапии будесонидом составила 74 %, а в группе при плацебо — 35 %. Второе, практически идентичное исследование провели Бондерап с соавт. в Дании и получили эквивалентные результаты [7].
Сравнительный post-hoc анализ этих двух исследований показывает, что ежедневный прием будесонида в дозе 6 мг приводит к значительному удлинению времени до рецидива (146 по сравнению с 51 днем) (рис. 6.2) [16].
До сих пор четко не установлены факторы риска развития рецидива коллагенозного колита. В мультивариантном post-hoc анализе рандомизированных исследований, проведенных в Германии и Дании [3, 5–7], было показано, что с риском развития рецидива связаны: длительность анамнеза диареи (ОШ 3,56), частота дефекаций (ОШ 2,49) и толщина отложений коллагена перед началом терапии (ОШ 2,67) [16].
6.1.2. Лимфоцитарный колит
Учитывая высокую эффективность будесонида при лечении коллагенозного колита, в 2009 году Мельке с соавт. [8] провели оценку эффективности и безопасности будесонида при лечении пациентов с лимфоцитарным колитом в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Согласно результатам этой работы частота индукции клинической ремиссии при применении будесонида в течение 6 недель составила 81 %, а в группе плацебо — 49 % (рис. 6.3).
Кумулятивная частота развития рецидивов у пациентов с лимфоцитарным колитом в течение 8 недель после окончания приема будесонида составила 43 %. Результаты этой работы были позже подтверждены в плацебо-контролируемом исследовании в США [9] и в мета-анализе, обобщившем эти работы [13].
Тем не менее, несмотря на хороший профиль безопасности будесонида, целесообразно применение препаратов кальция и витамина D при назначении длительных курсов терапии.
6.2. Эмпирические подходы к лечению
Ранее помимо будесонида для лечения пациентов с микроскопическим колитом в клинической практике эмпирически применяли широкий спектр лекарственных средств, часть из которых до сих пор используется интернистами (табл. 6.1). Тем не менее на сегодняшний день место этих препаратов в терапии микроскопического колита оценивается неоднозначно, ввиду отсутствия существенной доказательной базы, основанной на результатах рандомизированных плацебоконтролируемых исследований.
Таблица 6.1
Основные эмпирические способы, применяемые для лечения коллагенозного
и лимфоцитарного колита
Антидиарейные препараты, в частности лоперамид, часто используются при симптоматическом лечении микроскопического колита. В ретроспективных исследованиях была показана эффективность лоперамида в дозировке от 2 до 16 мг в сутки, однако стойкая клиническая ремиссия при его применении развивается редко [17, 18].
Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), такие как месалазин, оказывают местное противовоспалительное действие, обусловленное ингибированием синтеза лейкотриенов и нейтрализацией свободных радикалов, индуцирующих усиление воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки. В рандомизированном исследовании с применением масалазина (800 мг 3 раза в сутки) и его сочетанием с холестирамином (4 г в сутки) в течение 6 месяцев индукция ремиссии была достигнута в более чем 80 % случаев коллагенозного или лимфоцитарного колита, с большей эффективностью в группе месалазина с холестирамином [19]. Однако сложно дать оценку результатам этого исследования ввиду отсутствия в нем плацебо-контроля. Отдельно стоит отметить результаты недавно завершенного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором сравнивалась эффективность месалазина (3 г в сутки), будесонида (9 мг в сутки) и плацебо при терапии коллагенозного колита в течение 8 недель. Индукция ремиссии при терапии будесонидом была достигнута у 80 % пациентов и лишь у 44 % и 37,8 % больных в группах месалазина и плацебо соответственно [20]. Таким образом, целесообразность применения препаратов 5-АСК в рамках терапии микроскопического колита ставится под сомнение.
Перспективы применения системных глюкокортикоидов (преднизолон) в терапии микроскопического колита в настоящее время не рассматриваются. В единственном плацебо-контролируемом исследовании было доказано отсутствие эффективности преднизолона (40 мг в сутки) в течение 2 недель при терапии коллагенозного колита [21].
В небольшом плацебо-контролируемом исследовании была доказана эффективность применения висмута субсалицилата при терапии микроскопического колита [22]. Однако ввиду небольшой выборки пациентов и неполного опубликования результатов исследования оценить перспективы этого препарата не представляется возможным. Помимо этого во многих европейских странах применение соединений висмута запрещено в связи с его токсичностью.
Применение пробиотиков на основе Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animalis subspp. lactis BB12 (AB-Cap-10) в течение 12 недель в рамках рандомизированного двойного слепого исследования не выявило достоверных различий в их эффективности по сравнению с плацебо [23]. Эффективность применения пробиотика на основе непатогенного штамма E. coli Nissle 1917 у пациентов с коллагенозным колитом была продемонстрирована в небольшом пилотном исследовании с участием 14 пациентов [24]. После периода лечения, составившего 4–18 недель, у 9 пациентов (64 %) наблюдался положительный клинический ответ, ежедневная частота дефекации статистически достоверно снизилась с 7,6 до 3,7. Тем не менее рандомизированных исследований с применением этого пробиотика в настоящее время нет.
Эффективность применения экстракта Boswellia serrata у пациентов с коллагенозным колитом при достижении ремиссии лишь немного превышала эффект плацебо (44 % против 27 %) [25].
В небольших сериях случаев была показана эффективность иммуносупрессоров, таких как азатиоприн, метотрексат и 6-меркаптопурин, у пациентов со стероид-резистентным или стероид-зависимым коллагенозным колитом [26, 27]. Эквивалентные результаты были продемонстрированы при применении инфликсимаба и адалимумаба у резистентных к другим методам лечения пациентов с микроскопическим колитом [28, 29]. Таким образом, представляется, что, несмотря на то, что эффективность этих препаратов не подтверждена в контролируемых исследованиях, их целесообразно рассматривать при лечении тяжелых стероид-резистентных форм микроскопического колита.
В литературе описаны несколько случаев успешной колэктомии или илеостомии у пациентов с микроскопическим колитом, не отвечающих на фармакотерапию [30, 31]. Однако на сегодняшний момент представляется, что данные методы лечения могут рассматриваться только как «лечение отчаяния» при резистентной ко всем типам фармакотерапии форме микроскопического колита.
Таким образом, на основании доступных к настоящему времени литературных данных можно сделать вывод, что будесонид является единственным лекарственным средством, предназначенным для лечения коллагенозного и лимфоцитарного колита, чья высокая эффективность и безопасность неоднократно доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях. Применение будесонида как препарата выбора для индукции и поддержания ремиссии при лечении микроскопического колита предложено рекомендациями Европейской группы по изучению микроскопического колита (European Microscopic Colitis Group; EMCG) [32]. В случае непереносимости будесонида или при отсутствии терапевтического ответа на его применение в клинической практике следует применять эмпирически выработанные альтернативные методы лечения (рис. 6.4).
<< 5. ДИАГНОСТИКА | 7. ЛИТЕРАТУРА >>