3. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология и патогенез микроскопического колита до конца не изучены. В литературе обсуждаются различные каузативные факторы и патофизиологические механизмы, потенциально ассоциированные с развитием микроскопического колита, среди которых:
- инфекционные и иммунологические механизмы
- мальабсорбция желчных кислот
- лекарственное воздействие
- курение
- генетическая предрасположенность
- нарушения метаболизма коллагена.
Вероятнее всего в развитии микроскопического колита имеет место сочетание сразу нескольких независимых факторов, определяющих многогенную этиопатогенетическую модель данного заболевания (рис. 3.1).
3.1. Инфекционные и иммунологические механизмы
Многие исследователи связывают развитие микроскопического колита с патологическим иммунным ответом на неизвестные до настоящего времени люминальные антигены. Предположительно аутоиммунный механизм может индуцировать хронический воспалительный ответ в слизистой толстой кишки с увеличением содержания интраэпителиальных лимфоцитов. Действительно, связь микроскопического колита с другими аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, глютеновая энтеропатия, ревматоидный артрит и пр.), хороший терапевтический ответ на применение глюкокортикоидов и нередкое спонтанное разрешение симптомов говорят в пользу аутоиммунного компонента [1].
В отдельных случаях показано достижение терапевтического эффекта при применении антибиотиков (например, метронидазола) [2–4], что говорит о возможной бактериальной природе заболевания. В настоящее время наиболее активно обсуждается возможная роль иерсиниозной инфекции в генезе микроскопического колита. В одном исследовании было показано, что у 3 из 6 пациентов до верификации диагноза коллагенозного колита диагностировалась иерсиниозная инфекция (вызванная Yersinia enterocolitica), подтвержденная результатами культурального и серологического анализа кала [5]. В другом исследовании у 28 % пациентов с коллагенозным колитом был выявлен положительный титр антител к Yersinia, намного превышающий результаты контрольной группы (6 %) [6]. Более того, у пациентов с коллагенозным и лимфоцитарным колитом антитела IgG к иерсиниозному белку YopH обнаруживаются чаще, чем в контроле [7]. В совокупности эти данные могут свидетельствовать о возможной роли иерсиниозной инфекции 18 19 в патогенезе микроскопического колита, хотя в недавнем исследовании в США, подобных описанным выше, закономерностей найдено не было [8].
3.2. Мальабсорбция желчных кислот
В некоторых исследованиях демонстрируется потенциальная роль мальабсорбции желчных кислот в патогенезе микроскопического колита. Так, при проведении теста абсорбции (SeHCAT-тест) была выявлена мальабсорбция желчных кислот у пациентов с микроскопическим колитом [9, 10]. Этими же авторами было показано, что применение секвестранта желчных кислот — холестирамина оказывает положительный эффект на клиническое течение заболевания. Тем не менее контролируемые исследования в этой области не проводились.
3.3. Прием лекарственных препаратов
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может играть роль в патогенезе коллагенозного колита. Риделл с соавт. [11] показали, что в сравнении с группой контроля большая часть пациентов с коллагенозным колитом принимали НПВП. Кроме того, в небольших сериях случаев была продемонстрирована связь между заболеваемостью микроскопическим колитом и применением других препаратов, например тиклопидина [12], лансопразола [13, 14], статинов [15], блокаторов гистаминовых H2 рецепторов [16, 17] и карбамазепина [18]. В одном из последних случай-контроль исследований, помимо приема НПВП, развитие микроскопического колита было также ассоциировано с приемом ингибиторов обратного захвата серотонина и -блокаторов [17].
3.4. Курение
Среди других факторов, потенциально участвующих в генезе микроскопического колита, обсуждается роль курения. В одном из последних исследований дизайна случай-контроль (116 пациентов с гистологически верифицированным коллагенозным колитом) в группе с коллагенозным колитом было 37 % курильщиков, а в контрольной группе — 17 % (p<0,001, отношение шансов (ОШ) 2,95; 95 % доверительный интервал 1,3–2,4). Риск заболеваемости был значительно выше у пациентов от 16 до 44 лет (ОШ 16,54), в этой возрастной группе доля курильщиков среди пациентов с коллагенозным колитом составила 75 %, а в группе сравнения — 15 %. Тем не менее статистически значимая связь между активностью заболевания и курением выявлена не была [19]. Недавно завершенное крупное проспективное исследование типа «случай-контроль» также выявило, что курение является независимым фактором риска развития коллагенозного (ОШ 2,4) и лимфоцитарного колита (ОШ 3,8) [20].
3.5. Генетическая предрасположенность
Литературные данные о генетической предрасположенности к микроскопическому колиту весьма противоречивы. Джиарделло с соавт. [21] показали, что заболеваемость лимфоцитарным колитом выше у пациентов с HLA-A1 и HLADRW53 генотипами, а заболеваемость коллагенозным колитом ниже у пациентов с HLA-DQ2 генотипом.
Гистологическая картина коллагенозного колита с выраженным воспалением крипт и метаплазией клеток Панета, а также с повышенным содержанием интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой терминальных отделов подвздошной кишки похожа на болезнь Крона [22]. В этой связи были предприняты попытки изучить роль мутаций гена NOD2/CARD-15 (первая генетическая вариация, ассоциированная с болезнью Крона) у пациентов с микроскопическим колитом. Однако в одном из крупных исследований (75 пациентов с коллагенозным колитом и 250 лиц группы контроля) не было выявлено различий в частоте встречаемости основных полиморфизмов гена NOD2/CARD-15 у пациентов с коллагенозным колитом и группы контроля [23].
3.6. Нарушения метаболизма коллагена
Причина возникновения отложений коллагена при коллагенозном колите до сих пор окончательно не определена. Еще в 1980-х годах было высказано предположение, что коллагенозный колит связан с альтерацией синтеза коллагена. При проведении иммуногистохимического анализа было установлено, что субэпителиальные слои состоят из коллагена I и III типов [24–27]. Тем не менее в последующем исследовании, проведенном Эйгнером с соавт. [28], было показано, что количество коллагена I и III типов при коллагенозном колите и в группе контроля не отличается. Позже впервые было продемонстрировано повышенное накопление коллагена IV типа и тенасцина (гликопротеина, являющегося продуктом миофибробластов) в субэпителиальном матриксе [29]. Так как коллаген IV типа и тенасцин являются обычными компонентами экстрацеллюлярного матрикса, а концентрация м-РНК коллагена IV типа не была повышена, то вероятно, что при коллагенозном колите процессы синтеза коллагена не нарушены, а имеет место снижение интенсивности его деградации [28].
Матриксные металлопротеиназы (ММП), тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играют важную роль в механизмах ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. В исследовании Грига с соавт. [30] было показано, что экспрессия VEGF у пациентов с коллагенозным колитом по сравнению со здоровыми лицами значительно повышена. Подобные результаты были продемонстрированы в исследовании Таха с соавт. [27]. Помимо этого в подтверждение гипотезы местного угнетения деградации коллагена было 20 21 показано, что у пациентов с коллагенозным колитом снижена экспрессия и активность ММП 1-го типа, а также повышена активность ТИМП [29].
Тем не менее до сих пор детально не изучено возможное участие генетических полиморфизмов в реализации вышеуказанных механизмов. С учетом полученных ранее результатов Мэдиш с соавт. [31] изучали роль генетических полиморфизмов отдельных ММП в развитии коллагенозного колита. В работе авторы анализировали полиморфизмы генов, кодирующих ММП 1-го, 7-го и 9-го типа (MMP1, MMP7, MMP9), ввиду их ключевой роли в метаболизме коллагена. Данные ММП участвуют в деградации коллагена I и III типа, а субстратом ММП 7 служит коллаген IV типа. ММП 9 секретируется в форме про-ММП 9 в комплексе с ТИМП 1. Таким образом, ММП 9 характеризуется высокой аффинностью к ТИМП 1, который обладает ингибирующим действием на все ММП [24]. В работе вышеупомянутых авторов у пациентов с коллагенозным колитом частота генотипа G/G в 6-й экзоне гена MMП9 составила 24 %, а у здоровых лиц — 14,3 %. Напротив, частота полиморфизмов генов MMП1 и MMП7 у пациентов с коллагенозным колитом и у здоровых лиц не отличалась [31]. Полученные результаты доказывают предположение о том, что патологическое накопление коллагена в большей степени связано со снижением интенсивности его деградации. Тем не менее представляется, что полиморфизм гена MMП9 — это лишь одна часть комплексного патогенетического механизма развития коллагенозного колита, требующего дальнейших исследований.
3.7. Патогенез диареи
Несмотря на то что этиология микроскопического колита до сих пор остается неизвестной, патофизиологические основы его доминирующего симптома — диареи к настоящему времени хорошо изучены. В результате увеличения толщины коллагеновой прослойки происходит нарушение механизмов ионного транспорта и снижается абсорбция Na+ и Cl-. Помимо этого важную роль в возникновении диареи играет повышенное вымывание ионов Cl-, ввиду нарушенной функции плотных контактов эпителиоцитов [32].
<< 2. ПАТОМОРФОЛОГИЯ | 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ >>