Восстановление функции белков в клетках костного мозга под действием аталурена при синдроме Швахмана-Даймонда
Синдром Швахмана-Даймонда (SDS) — это редкое, наследуемое по рецессивному типу заболевание, развивающееся главным образом в результате мутаций гена Швахмана-Даймонда (SBDS), который кодирует образование одноименного белка SBDS, функцию которого еще необходимо полностью изучить. SDS оказывает влияние на несколько органов, вызывая недостаточность костного мозга, экзокринную недостаточность поджелудочной железы, скелетные нарушения и когнитивные расстройства.
Примерно у 15% пациентов с SDS развивается миелодиспластический синдром (МДС), они также находятся в группе высокого риска по развитию острого миелолейкоза (ОМЛ). Снижение экспрессии гена SBDS связано с усилением апоптоза и недостаточной миелоидной дифференцировкой гемопоэтических прогениторных клеток костного мозга. Важно отметить, что у большинства пациентов с SDS имеются нонсенс-мутации гена SBDS.
Учитывая, что аталурен является хорошо изученным ингибитором малых молекул, способным тормозить нонсенс-мутации, мы провели оценку эффективности данного препарата в отношении восстановления экспрессии гена SBDS в гемопоэтических клетках, полученных у когорты пациентов с SDS. Примечательно, что мы показали, как лечение аталуреном полностью восстанавливает экспрессию гена SBDS и образование белка в различных типах клеток, особенно в стволовых клетках костного мозга.
Кроме того, аталурен способствует миелоидной дифференцировке прогениторных гемопоэтических клеток, снижает апоптоз в первичных мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), восстанавливает фосфорилирование под действием мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) как в лимфобластах, так и в мезенхимальных стромальных клетках костного мозга (МСК-КМ).
В связи тем, что в настоящее время специфическая терапия SDS недостаточно развита, данные результаты служат обоснованием для проведения клинических исследований по перепрофилированию аталурена.
Am J Hematol, Volume93, Issue4, April 2018, Pages 527−536
Bezzerri V, Bardelli D, Morini J, Vella A, Cesaro S, Sorio C1, Biondi A, Danesino C, Farruggia P, Assael BM, D’amico G, Cipolli M
Ataluren-driven restoration of Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein function in Shwachman-Diamond syndrome bone marrow cells
Shwachman-Diamond syndrome (SDS) is a rare inherited recessive disease mainly caused by mutations in the Shwachman-Bodian-Diamond syndrome (SBDS) gene, which encodes for the homonymous protein SBDS, whose function still remains to be fully established. SDS affects several organs causing bone marrow failure, exocrine pancreatic insufficiency, skeletal malformations, and cognitive disorders.
About 15% of SDS patients develop myelodysplastic syndrome (MDS) and are at higher risk of developing acute myeloid leukemia (AML). Deficiency in SBDS expression has been associated with increased apoptosis and lack of myeloid differentiation in bone marrow hematopoietic progenitors. Importantly, most SDS patients carry nonsense mutations in SBDS.
Since ataluren is a well-characterized small molecule inhibitor that can suppress nonsense mutations, here, we have assessed the efficacy of this drug in restoring SBDS expression in hematopoietic cells obtained from a cohort of SDS patients. Remarkably, we show that ataluren treatment readily restores SBDS protein expression in different cell types, particularly bone marrow stem cells.
Furthermore, ataluren promotes myeloid differentiation in hematopoietic progenitors, reduces apoptotic rate in primary PBMCs, and brings mammalian target of rapamycin phosphorylation levels back to normal in both lymphoblasts and bone marrow mesenchymal stromal cells (BM-MSCs). Since a specific therapy against SDS is currently lacking, these results provide the rationale for ataluren repurposing clinical trials.