Восстановление функции белков в клетках костного мозга под действием аталурена при синдроме Швахмана-Даймонда

Син­дром Швах­ма­на-Дай­мон­да (SDS) — это ред­кое, на­сле­ду­е­мое по ре­цес­сив­но­му ти­пу за­боле­ва­ние, раз­ви­ва­ю­ще­е­ся глав­ным об­ра­зом в ре­зуль­та­те му­та­ций ге­на Швах­ма­на-Дай­мон­да (SBDS), ко­то­рый ко­ди­ру­ет об­ра­зо­ва­ние од­но­имен­но­го бел­ка SBDS, функ­цию ко­то­ро­го еще необ­хо­ди­мо пол­но­стью изу­чить. SDS ока­зы­ва­ет вли­я­ние на несколь­ко ор­га­нов, вы­зы­вая недо­ста­точ­ность кост­но­го моз­га, эк­зо­крин­ную недо­ста­точ­ность под­же­лу­доч­ной же­ле­зы, ске­лет­ные на­ру­ше­ния и ко­гни­тив­ные рас­строй­ства.

При­мер­но у 15% па­ци­ен­тов с SDS раз­ви­ва­ет­ся ми­е­ло­дис­пла­сти­че­ский син­дром (МДС), они так­же на­хо­дят­ся в груп­пе вы­со­ко­го рис­ка по раз­ви­тию остро­го ми­е­ло­лей­ко­за (ОМЛ). Сни­же­ние экс­прес­сии ге­на SBDS свя­за­но с уси­ле­ни­ем апо­пто­за и недо­ста­точ­ной ми­е­ло­ид­ной диф­фе­рен­ци­ров­кой ге­мо­по­э­ти­че­ских про­ге­ни­тор­ных кле­ток кост­но­го моз­га. Важ­но от­ме­тить, что у боль­шин­ства па­ци­ен­тов с SDS име­ют­ся нон­сенс-му­та­ции ге­на SBDS.

Учи­ты­вая, что ата­лу­рен яв­ля­ет­ся хо­ро­шо изу­чен­ным ин­ги­би­то­ром ма­лых мо­ле­кул, спо­соб­ным тор­мо­зить нон­сенс-му­та­ции, мы про­ве­ли оцен­ку эф­фек­тив­но­сти дан­но­го пре­па­ра­та в от­но­ше­нии вос­ста­нов­ле­ния экс­прес­сии ге­на SBDS в ге­мо­по­э­ти­че­ских клет­ках, по­лу­чен­ных у ко­гор­ты па­ци­ен­тов с SDS. При­ме­ча­тель­но, что мы по­ка­за­ли, как ле­че­ние ата­лу­ре­ном пол­но­стью вос­ста­нав­ли­ва­ет экс­прес­сию ге­на SBDS и об­ра­зо­ва­ние бел­ка в раз­лич­ных ти­пах кле­ток, осо­бен­но в ство­ло­вых клет­ках кост­но­го моз­га.

Кро­ме то­го, ата­лу­рен спо­соб­ству­ет ми­е­ло­ид­ной диф­фе­рен­ци­ров­ке про­ге­ни­тор­ных ге­мо­по­э­ти­че­ских кле­ток, сни­жа­ет апо­птоз в пер­вич­ных мо­но­нукле­ар­ных клет­ках пе­ри­фе­ри­че­ской кро­ви (МКПК), вос­ста­нав­ли­ва­ет фос­фо­ри­ли­ро­ва­ние под дей­стви­ем ми­ше­ни ра­па­ми­ци­на мле­ко­пи­та­ю­щих (mTOR) как в лим­фоб­ла­стах, так и в ме­зен­хи­маль­ных стро­маль­ных клет­ках кост­но­го моз­га (МСК-КМ).

В свя­зи тем, что в на­сто­я­щее вре­мя спе­ци­фи­че­ская те­ра­пия SDS недо­ста­точ­но раз­ви­та, дан­ные ре­зуль­та­ты слу­жат обос­но­ва­ни­ем для про­ве­де­ния кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний по пе­ре­про­фи­ли­ро­ва­нию ата­лу­ре­на.

Am J Hematol, Volume93, Issue4, April 2018, Pages 527−536
Bezzerri V, Bardelli D, Morini J, Vella A, Cesaro S, Sorio C¹, Biondi A, Danesino C, Farruggia P, Assael BM, D’amico G, Cipolli M